Nuevo sistema innovador de administración de terapia puede ayudar en la lucha contra la inflamación cerebral. Investigadores están buscando formas más efectivas de administrar una posible terapia contra la neuroinflamación en el cerebro. Lo
Nuevo sistema innovador de administración de terapia puede ayudar en la lucha contra la inflamación cerebral. Investigadores están buscando formas más efectivas de administrar una posible terapia contra la neuroinflamación en el cerebro.
Los pequeños ARN interferentes pueden silenciar la maquinaria que traduce ciertos ARNm, lo que significa que también se pueden usar para detener la producción de algunas proteínas. Los investigadores han investigado la posibilidad de reducir la neuroinflamación deteniendo la traducción de una proteína en particular conocida por desempeñar un papel clave. El sistema de administración que han desarrollado para esto podría ser utilizado en futuras investigaciones que busquen eliminar ciertos genes en microglia.
Uno de los limitantes en el desarrollo de medicamentos es que muchos de ellos solo viajan a través del torrente sanguíneo, lo que dificulta llevarlos al cerebro debido a la barrera hematoencefálica. Esto puede hacer que el tratamiento de afecciones neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, sea difícil.
A pesar de que la enfermedad de Alzheimer se está volviendo cada vez más prevalente, todavía no existe un tratamiento efectivo para ella. Este año, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el medicamento aducanumab, que se dirige al beta-amiloide, un marcador clave de la demencia, a pesar de la falta de evidencia de su eficacia. Si bien el beta-amiloide sigue siendo el objetivo principal para muchos investigadores, hay otros posibles objetivos farmacológicos que los investigadores están considerando.
Investigaciones previas han demostrado que la inflamación es una característica de los trastornos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer. Muchos estudios han relacionado la neuroinflamación vista en la enfermedad de Alzheimer con un factor de transcripción, una proteína que enciende y apaga los genes, llamada PU.1.
De hecho, muchas de las áreas del genoma asociadas con variantes que pueden afectar el riesgo de la enfermedad de Alzheimer codifican genes regulados por PU.1. Se expresa en gran medida en la microglia, células inmunitarias que existen en el cerebro, y regula la expresión de genes esenciales para la función de la microglia.
Ahora, un equipo de investigadores ha desarrollado un medicamento que utiliza siRNA para interrumpir PU.1, en un intento de reducir la inflamación en las células microgliales. Los resultados de su estudio aparecen en Advanced Materials, junto con una discusión sobre cómo desarrollaron un nuevo mecanismo de administración para llevar el siRNA a las células microgliales.
Los investigadores desarrollaron siete formulaciones de nanopartículas lipídicas (LNP) para transportar el siRNA que habían desarrollado a las células. Las formulaciones de LNP ya se han utilizado en la vacuna COVID-19 de ARNm de Pfizer, y se ha demostrado que son seguras y efectivas. Para determinar cuál de las formulaciones de LNP que habían desarrollado era la más efectiva para llevar el siRNA al núcleo de la célula, las probaron en cultivos in vitro de células similares a microglia derivadas de células madre humanas (iMGLs). Marcaron los siRNAs para que pudieran ser visualizados y ver qué formulaciones de LNP resultaron en la mayor concentración de siRNAs en los iMGLs. Identificaron una de sus formulaciones de LNP como la más efectiva en iMGLs.
Para probar la mejor forma de superar la barrera hematoencefálica, los investigadores llevaron a cabo experimentos en ratones. Inyectaron a los ratones de forma normal en el torrente sanguíneo o en el líquido cefalorraquídeo que se encuentra entre la médula espinal y el espacio entre el cráneo y el cerebro. Encontraron que la inyección en el líquido cefalorraquídeo fue la más efectiva para ser absorbida por las microglia.
Encontraron que el uso de siRNA para interrumpir PU.1 redujo la inflamación a niveles casi tan bajos como los vistos en ratones de control, lo que lo convierte en un prometedor objetivo terapéutico de siRNA antiinflamatorio, según los autores.
El Dr. Fenton explicó que «Nuestro enfoque depende de la entrega de siRNA a células específicas, lo que requiere una formulación estable, dirigida y bien tolerada. Nuestra formulación fue precisamente diseñada para poseer estas propiedades para permitir una entrega eficiente y efectiva de siRNA.»
La Dra. Jennifer Bramen, científica investigadora senior en el Instituto de Neurociencia del Pacífico en Santa Mónica, CA, que no participó en la investigación, comentó sobre el estudio para MNT, señalando que «La neuroinflamación excesiva es un factor de riesgo importante en la enfermedad de Alzheimer. Reducir la neuroinflamación para tratar la enfermedad de Alzheimer es un área de investigación activa y prometedora».
