Más allá del amiloide y tau: nuevos objetivos en el desarrollo de tratamientos para la demencia La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. Aunque su causa exacta es desconocida, durante muchos años los científicos han cre
Más allá del amiloide y tau: nuevos objetivos en el desarrollo de tratamientos para la demencia
La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. Aunque su causa exacta es desconocida, durante muchos años los científicos han creído que una proteína llamada beta-amiloide era responsable. Recientemente, esta hipótesis del amiloide ha sido cuestionada y ha habido un gran aumento en la investigación de la demencia. Aquí, examinamos los últimos hallazgos, examinamos posibles avances en el diagnóstico y nos preguntamos: ¿A dónde se dirige la investigación y el tratamiento del Alzheimer?
Existen varias formas de demencia, de las cuales la enfermedad de Alzheimer es la más común. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualmente hay 55 millones de personas en todo el mundo con demencia, y de estas, entre 30 y 40 millones probablemente tienen Alzheimer. Con una población envejecida en todo el mundo, el número de personas con demencia está aumentando rápidamente. La Asociación de Alzheimer estima que 6,7 millones de personas en los Estados Unidos tienen la enfermedad de Alzheimer, pero para 2050, se pronostica que ese número casi se duplicará a 12,7 millones.
Aunque el Alzheimer es la forma más común de demencia, su causa exacta todavía elude a los investigadores. Durante varios años, la mayoría ha considerado la hipótesis del beta-amiloide como la explicación más probable, pero recientemente, esto ha sido cuestionado. Entonces, ¿es el beta-amiloide la causa del Alzheimer o hay otros cambios que pueden llevar a esta enfermedad que es la séptima causa más común de muerte en todo el mundo? Esta pregunta ha sido objeto de mucha investigación reciente.
Beta-amiloide y tau
El beta-amiloide es un péptido formado a partir de una proteína más grande, llamada proteína precursora amiloide. APP es una glucoproteína de membrana de tipo 1 que está involucrada en el desarrollo y función de las células nerviosas, la señalización y el transporte dentro de las células. Cuando las enzimas cortan la APP en moléculas más pequeñas, los monómeros de beta-amiloide son uno de los productos. Estos monómeros probablemente son importantes para mantener la salud de las células nerviosas. Los problemas ocurren cuando el beta-amiloide se agrupa en fibrillas y placas, lo que muchos investigadores creen que juega un papel importante en el desarrollo del Alzheimer.
La hipótesis de la cascada amiloide, propuesta por primera vez en 1992, sugirió que las placas amiloides eran la primera etapa en el desarrollo del Alzheimer, lo que llevaba a ovillos neurofibrilares (ovillos tau), pérdida celular, daño vascular y demencia. Tau es una proteína que ayuda a estabilizar el esqueleto interno de las células nerviosas. En la enfermedad de Alzheimer, una forma anormal de tau se acumula, interrumpiendo el esqueleto interno y formando enredos. Estos enredos ralentizan la capacidad de una persona para pensar y recordar.
«Es ampliamente reconocido que los síntomas cognitivos debido a la enfermedad de Alzheimer se correlacionan más estrechamente con la propagación predecible de la proteína tau en el cerebro». – Dr. Emer MacSweeney, CEO y neurorradiólogo consultor en Re:Cognition Health
Cuestionando la hipótesis del amiloide
Sin embargo, los investigadores han comenzado a cuestionar si la hipótesis de la cascada amiloide es la mejor explicación para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Nuevos fármacos que se centran en la acumulación de beta-amiloide han demostrado limpiar las placas amiloides, pero ninguno ha logrado aún revertir los síntomas del Alzheimer. Sin embargo, hay cierta evidencia de que pueden frenar el declive cognitivo, según la Dra. MacSweeney, directora médica de Re:Cognition Health.
«La aprobación por parte de la FDA de lecanemab, en enero de este año, confirmó una correlación entre la eliminación de proteína amiloide del cerebro y la ralentización de la progresión del deterioro cognitivo en personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer», señaló.
Sin embargo, la relación entre el amiloide y el Alzheimer no está del todo clara. Aunque parece haber una correlación entre las placas y la demencia, muchas personas que no mostraban signos de demencia presentan patología amiloide significativa en la autopsia.
Recientemente, en otro revés para la hipótesis, los científicos cuestionaron la veracidad de las imágenes en un artículo de 2006 que se pensaba que proporcionaba pruebas sólidas para la teoría. Este documento, publicado en Nature, mostró que cuando se inyectaba un beta-amiloide particular (beta-amiloide-56) en ratas jóvenes, desarrollaban déficits de memoria. Aunque el documento ha sido citado más de 2,000 veces, porque se ha sugerido que las imágenes pueden haber sido manipuladas, los hallazgos del documento son ahora disputados.
Sin embargo, la Dra. MacSweeney cree que debe continuar el trabajo en fármacos que se centren en el beta-amiloide: «Muchos nuevos tratamientos en desarrollo siguen enfocados en la proteína amiloide tóxica y es probable que los medicamentos lleguen al mercado que brinden una reducción aún más efectiva en la tasa de deterioro cognitivo que lecanemab».
Tal vez el beta-amiloide sea parte de la explicación, pero parece menos probable que pueda explicar completamente el desarrollo del Alzheimer.
¿Qué se está investigando?
Un estudio reciente reforzó la evidencia de la participación del beta-amiloide, pero propuso un mecanismo de acción diferente. Sus resultados sugirieron que el beta-amiloide estaba haciendo que dos proteínas se unieran, activando genes que luego estimulan la acumulación de tau. Los investigadores identificaron un fármaco que podría interrumpir este proceso, lo que sugiere una posible vía de tratamiento.
Otro estudio ha sugerido que el deterioro cognitivo podría desencadenarse por la disfunción de los astrocitos, las células gliales que conforman la mayoría de las células del sistema nervioso central humano y ayudan a mantener el entorno correcto para las células nerviosas. El estudio sugiere que la actividad inmunitaria anormal en los astrocitos puede causar déficits cognitivos en la demencia.
También respalda la participación de los astrocitos otro estudio, de Corea del Sur, que sugiere que los astrocitos reactivos absorben excesivamente acetato en modelos de la enfermedad de Alzheimer y que esta absorción elevada se asocia con una función cognitiva reducida.
Factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer y los factores estresantes de salud
A medida que la búsqueda continúa de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, otro objetivo clave de la investigación es identificar los factores que aumentan el riesgo de una persona, para que puedan abordarse y mitigar ese riesgo. «Es fundamental que los médicos que cuidan a adultos de mediana edad y mayores miren más allá y antes de la deposición de amiloide y tau en el cerebro. Ahora conocemos literalmente docenas de factores estresantes de la salud que llevan a demencias neurodegenerativas «, dijo el Dr. David Merrill, psiquiatra geriátrico y director del Centro de Salud Cerebral del Pacífico en el Hospital Providence Saint John en Santa Mónica, CA.
Alzheimer’s Association estima que hay dos veces más mujeres que hombres afectados por la enfermedad de Alzheimer, y aunque esto a menudo se ha explicado por la mayor longevidad de las mujeres, los investigadores también han investigado si las hormonas pueden afectar el riesgo.
Un nuevo estudio ha encontrado que la menopausia temprana se asocia con niveles elevados de tau en el cerebro, particularmente en mujeres que retrasan el inicio de la terapia hormonal (TH). Como aquellos en este estudio con una menopausia más tardía o un inicio más temprano de la TH no tuvieron el mismo aumento en tau, esto podría sugerir que el estrógeno tiene un efecto protector contra la enfermedad de Alzheimer. Pero puede haber otras explicaciones para la mayor prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en mujeres: la variante genética APOE e4, que aumenta el riesgo de demencia y es portada por alrededor del 15% al 25% de las personas, parece tener más efecto en las mujeres que en los hombres.
Otros estudios han sugerido que algunos medicamentos, como los utilizados para dormir, y las infecciones microbianas frecuentes se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Y la Dra. MacSweeney explicó que hay muchas vías aún por investigar. «La comprensión de esta enfermedad, que no es probable que sea una única entidad de la enfermedad, se está volviendo cada vez más sofisticada con múltiples biomarcadores diagnósticos y numerosos tipos nuevos de posibles tratamientos, dirigidos a muchos componentes diferentes de la etiología de la enfermedad», nos dijo.
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